Роль растворимых факторов в процессе гестации.

С момента зачатия синтез множества иммуноактивных веществ способствует формированию преимущественно локальной иммуносупрессии.

Большое значение в обеспечении иммуносупрессии имеет фактор ранней беременности (ФРБ), который появляется через 48 часов после оплодотворения яйцеклетки. ФРБ существует в 2-х формах - ФРБ - продуцируется в яйцеводах и фиксируется на лимфоцитах, ФРБ - синтезируется желтым телом. Оба фактора тормозят распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки. ФРБ является самым ранним фактором наступившей беременности и ранним иммуносупрессорным агентом, предотвращающим отторжение бластоцисты. ФРБ отражает выживание эмбриона (при гибели плода не определяется).

Эндокринная регуляция репродуктивного процесса осуществляется:

Продуктами гипоталамуса (релизинг-фактор), гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ), стероидными гормонами, вырабатываемыми гонадами, желтым телом, плацентой.

Сформировавшаяся плацента состоит из плодной (представлена амнионом, хорионом) и материнской части (децидуальная ткань). Во 2-й половине беременности в плаценте формируется фибриноидное вещество, в образовании которого участвуют клетки децидуальной оболочки и трофобласта (они образуют гликопротеин), а также плазма крови матери (мукополисахаридный компонент).

Фибриноид обладает выраженным иммунопротективным действием. Фибриноидный слой содержит сульфатированные протеогликаны, которые создают отрицательный заряд и поэтому отталкивают материнские лимфоциты, которые тоже несут отрицательный заряд. Кроме того, сиаловая кислота, входящая в состав фибриноида, маскирует фетальные антигены, предотвращая их от распознавания и лизиса материнскими лимфоцитами.

Трофобласт – фетальная ткань, находящаяся в постоянном прямом контакте с материнскими тканями. На трофобласте не экспрессируются антигены HLA –А, В и антигены 2 класса. Имеет место экспрессия неклассической молекулы ГКГС 1 класса HLA-G, которая является защитной молекулой, препятствующей лизису трофобласта децидуальными НК-клетками. HLA-G может связываться с CD8+ клетками и способствовать их апоптозу, ингибировать активность CD4+лимфоцитов и цитотоксическую активность ЕК.

Ранний трофобласт еще до имплантации продуцирует ХГЧ. ХГЧ обладает системными и локальными иммуносупрессивными свойствами: тормозит пролиферацию лимфоцитов, стимулирует синтез эстрогенов и прогестерона.

Снижение уровня ХГЧ в ранние сроки свидетельствует о неразвитии беременности, в поздние – о плацентарной недостаточности.

Плацентарный лактоген – основной метаболический гормон беременности: угнетает продукцию ХГЧ, пролиферацию Т- и В- лимфоцитов.

ТФР-β оказывает регулирующее влияние на рост и дифференцировку трофобласта и иммуносупрессивное действие.

Трофобластический-β1 гликопротеин оказывает иммуносупрессивное действие на Т и В лимфоциты, индуцирует активность иммунорегуляторных клеток (низкий уровень медиатора при внематочной беременности).

В первой половине беременности плацента синтезирует α2-микроглобулин фертильности. Оказывает иммуносупрессорное действие, обеспечивает выживание эмбриона на ранних стадиях гестации.

Иммуносупрессорный белок TJ6 вызывает апоптоз клеток, экспрессирующих его (децидуальные лимфоциты)

Среди клеток, обнаруживаемых в децидуальной оболочке можно выделить 3 основные популяции: Т-лимфоциты, БГЛ, сходные с НК-клетками и макрофаги. В-лимфоциты практически отсутствуют. При этом отмечается преобладание CD4+ над CD8+ (к концу гестации обратная зависимость).

Большинство децидуальных Т-лимфоцитов находится в активированном состоянии (CD25+, HLA-DR+). На ранних этапах беременности снижено число Тх1 и повышено – Тх2. Присутствуют клетки, экспрессирующие γσ-рецептор, которые синтезируют ТФР-β и ИЛ-10.

Изучается роль БГЛ (основная популяция клеток (70-80%), к концу беременности количество уменьшается), так установлено повышение их количества и изменение функциональной активности при невынашивании, спонтанных абортах. Децидуальные клетки – CD16- CD56+, крови - CD16+ CD56+.

На долю макрофагов приходится до 20% клеток, их количество постоянно во время беременности, располагаются в зоне, прилежащей к плаценте. Макрофаги экспрессируют маркеры активации, ИЛ-1, ГМ-КСФ, ТФР- β.

Работами последних лет установлено, что при нормальной беременности в децидуальной оболочке секретируются цитокины Тх2 типа (ИЛ-4,5, 6, 10), цитокины, в основном продуцируемые Тх1 – ИЛ-2, гамма-ИФН, ФНО нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта. С другой стороны трофобласт секретирует вещества, влияющие на клетки децидуальной оболочки: так ИФН – активирует материнские НК-клетки.

На клетках плаценты имеются рецепторы к Fc IgG. Роль их заключается в переносе IgG от матери к плоду; с другой стороны они защищают плод от иммунных комплексов, образующихся в кровотоке матери или на самой плаценте.

Системный иммунитет при беременности.

При беременности отмечается временная инволюция тимуса. Сокращение кортикальной части тимуса, возможно, происходит за счет усиленной эмиграции лимфоцитов. Клетки тимуса сохраняют свою функциональную активность. Отмечается гипертрофия селезенки и лимфоузлов (зависит от степени тканевой несовместимости матери и плода). В период беременности наблюдается изменение в соотношении регуляторных Т-лимфоцитов:

первая половина беременности (первый триместр) преобладание CD4+ (преимущественно за счет Тх2) над CD8+;

в поздние сроки беременности – снижение CD4+ (доминируют Тх1) и повышение CD8+ лимфоцитов.

В начале беременности нет синтеза γИФН, его продукция повышается только к концу беременности. Следует отметить усиление продукции провоспалительных цитокинов при запуске родовой деятельности.

Количество ЕК снижается в процессе гестации, В- лимфоцитов – не меняется. При этом наблюдается системная активация лейкоцитов (повышение экспрессии некоторых маркеров активации на лимфоцитах и нейтрофилах), повышение функциональной активности нейтрофилов. При этом имеет место индукция апоптоза активированных клеток (регуляция активации) более выражена в начале беременности

На протяжении беременности у женщин обнаруживаются антитела (HLA-а/т) к МНС-антигенам отца, однако вредного влияния на плод они не оказывают. т.к. эти антитела фиксируются на плаценте, выполняя роль блокирующих антител.

У беременных с физиологическим течением беременности выявляется незначительная поликлональная активация продукции иммуноглобулинов М к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину и фосфатидилхолину) в 1 и 2 триместрах при отсутствии повышения IgG. Резко повышается продукция антифосфалипидных антител, т.е. развивается так называемый антифосфалипидный синдром (аутоиммуные нарушения) при невынашивании, антенатальной гибели плода и др.

Период лактации.

Грудные железы в период лактации служат местом синтеза Ig, преимущественно IgA. IgG транспортируется в железы из кровотока. SIgA оказывает бактериостатический эффект. В молоке содержатся также лимфоциты различных субпопуляций и мф, медиаторы клеточного иммунитета - лимфокины и монокины.

Патология беременности.

Беременность, осложненная невынашиванием.

Рис. 9. Эффекты альфа-фетопротеина.