Антигены опухолей, индуцированных химическими канцерогенами.

Химические канцерогены: бензпирен, нитраты и др. Отличительной особенностью антигенов опухолей, индуцированных химическими канцерогенами, является их низкая иммуногенность для организма опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффект, но этот эффект вызывают образующиеся в организме их производные. Например, нитраты не индукторы канцерогенеза, но в клетках они превращаются в нитриты, затем в нитрозамины, которые являются сильными канцерогенами. Низкая чужеродность антигенов опухолей человека, вызванных химическими канцерогенами обусловлена тем, что они состоят из гликолипидного гаптена, присоединенного к неизмененному белку хозяина. Такой белок не способен полноценно активировать Т-хелперы и включить В клетки в антителогенез.

Эмбриональные антигены (ЭА)

К ЭА относят соединения, выявляемые в органах и тканях в период внутриутробного развития, а также опухолях взрослых людей. В период внутриутробного развития они являются дифференцировочными и необходимы для дифференцировки органов и тканей. ЭА вырабатываются в опухолевых клетках вследствие реэкспрессии молчащих генов, вызванных раковой трансформацией. Наиболее изученными являются РЭА и альфа – фетопротеин. Уровень РЭА повышен в сыворотке крови больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и коррелирует с прогнозом заболевания. Повышение содержания РЭА обнаруживали у 13,6% курящих и только у 1,8 – некурящих.

Производственные процессы, канцерогенность которых для человека доказана (группа 1)

Альфа-фетопротеин, 1-й белок, появляющийся во внутриутробном развитии, вырабатывается в желточном мешке, фетальной печенью. В норме обеспечивает иммуносупрессию во время беременности. У больных раком печени его уровень резко повышен. ХГТ вырабатывается в плаценте на ранних сроках беременности. Уровень ХГ резко > при трофобластических опухолях, особенно хориокарциноме (диагностический тест).

Гетерогенные антигены

Это антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В процессе малигнизации происходит изменение антигенных свойств тканей.

Типы изменения антигенных свойств тканей при малигнизации - “антигенная альтерация”.

Антигенное упрощение - утрата изоантигенов и снижение синтеза других антигенов. Опухоли могут утрачивать антигены, характерные для нормальной ткани. Например, утрата специфичных для щитовидной железы микросомальных антигенов при раке щитовидной железы. Утрата антигенов HLA. Недостаток в опухолевых клетках антигенов МНС I коррелирует со злокачественностью. Клетки, не содержащие антиген МНС I кл способны “ускользать” от цитотоксического действия Т-лимфоцитов.

Антигенная дивергенция - приобретение данной опухолевой тканью антигенов, которые свойственны другим тканям. В опухоли печени выявляется антиген, в норме характерный для почки, а в опухоли почки (аденокарциноме) – антигены, типичные для печени и легких. Гетероорганные антигены в опухолях не являются чужеродными для организма и поэтому не могут индуцировать противоопухолевый иммунитет.

Реверсия антигенов – появление антигенов, существовавших в данной ткани в эмбриональном периоде. Неэффективность противоопухолевого иммунитета объясняют естественной толерантностью к эмбриональным антигенам или их блокирующим действием.

Изменения поверхности опухолевых клеток:

1. Уменьшение экспрессии антигенов МНС I кл, утрата молекул CD80/86, распознаваемых корецептором CD28, в результате чего развивается анергия клетки.

2. Наличие гетероорганных антигенов.

3. Наличие эмбриональных антигенов.

4. Маскировка антигенов опухолей инертными веществами; сиаломуциновое покрытие антигенов опухоли.

5. Низкая концентрация поверхностных рецепторов и антигенов.

Все это делает опухоль малочужеродной и малоиммуногенной и приводит к тому, что опухолевые клетки вызывают слабую иммунную реакцию и становятся менее чувствительными к ЦТЛ. Рост и развитие опухоли обусловлены рядом причин и прежде всего состоянием механизмов противоопухолевой защиты (противоопухолевым иммунитетом).

Факторы, участвующие в развитии опухоли:

· Антибластомные

· Иммунорезистентности опухоли

· Пробластомные, усиливающие рост опухоли

· Пробластомные, подавляющие иммунитет

Антибластомные иммунные факторы:

Клеточные: ЦТЛ, ЕК и К-клетки, активированные макрофаги,

Гуморальные: антиген-специфические антитела, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, ИФН, факторы иммунорезистентности опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли:

· Слабая иммуногенность опухолевых антигенов

· Постоянная модификация антигенов

· Селекция иммунологически устойчивых клеток

· Потеря экспрессии антигенов HLA I класса

· Выделение растворимых опухолевых антигенов

· Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам

· Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.

· Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:

· Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофаги

· Блокирующие антитела

· ЦИК

· ПГЕ2

· ИЛ-10

· ТФРβ, подавляющий продукцию цитокинов (ИЛ – 12), созревание Т-киллеров, экспрессию рецепторов к цитокинам

· Иммуносупрессивная терапия

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:

· Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами

· ИЛ-2

· ИЛ-6

· ИФНγ

· Фактор роста сосудистого эндотелия

· ИДС: а) нарушение созревания ЦТЛ; б) нарушение функции АПК

Лечение (общие принципы)

1. радикальная хирургическая операция

2. химиотерапия и (или) облучение

3. иммунотерапия рака

Подходы к иммунотерапии.

· Уменьшение размеров опухоли (хирургическая операция, облучение, химиотерапия)

· Стимуляция антигеннеспецифических эффекторных механизмов (вакцина БЦЖ)

· Применение препаратов цитокинов: ФНО, ИЛ-2, КСФ, ИНФ

· Применение иммуноцитов: лимфокинактивированных киллеров (ЛАК); введение ЛАК + ИЛ-2. Хороший эффект при раке почки, прямой кишки, некоторых меланомах.

· Активная иммунизация путем применения аутогенных опухолевых вакцин и гибридных вакцин, состоящих из опухолеассоциированных антигенов, слитых с цитокинами.

· Пассивная иммунизация (МКА, конъюгированные с токсическими (рицин) и противоопухолевыми препаратами , усиливают разрушение опухоли.

· Генотерапия опухолей – лежит в основе создания противораковых вакцин на основе введения в опухолевую клетку генов: цитокинов и их рецепторов; опухолеассоциированных антигенов;вирусов и т.д.

Клинические испытания противоопухолевых вакцин особенно активно проводятся в США по программам Национального института рака (40% Эффективность у больных меланомой при использовании вакцины, включающей вирусный вектор+ меланомный антиген+ИЛ-12).