Биологическое действие антимикробных пептидов

Первыми клетками, с которыми взаимодействуют проникшие во внутреннюю среду организма и не инактивированные гуморальными факторами микробы, являются фагоциты. До недавнего времени считалось , что процесс фагоцитоза, как неотъемлемая часть врожденного иммунитета носит полностью неспецифический характер. Однако в последние годы установлено, что фагоциты хозяина могут отличать микробы, как «чужое» от «своего», с помощью PRR (pattern-recognition receptors - патерн-распознающие рецепторы) рецепторов. Как уже отмечалось, лигандами PRR являются патоген-ассоциированные молекулярные образы (паттерны) - patogen-associated molecular patterns (РАМР).

РАМР синтезируются только микроорганизмами; их синтез отсутствует в клетках макроорганизма. Распознавание РАМР каким-либо из PRR является сигналом о наличие в организме хозяина инфекции.

Основные РАМР: липополисахарид (грам-отрицательные бактерии); пептидогликан и липотейхоевые кислоты (грам-положительные бактерии); бактериальная ДНК; двуспиральная РНК (вирусы); глюканы (грибы).

В таблице представлены основные виды патогенов, которые могут распознаваться PRR.

Взаимодействие PAMP с PRR, приводят к активации транскрипционного фактора NF-kB стимуляции продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1,2,6,8,12,ФНО-α, ИФНγ, ГМКСФ), молекул адгезии, острофазовых белков, ферментов воспаления (NO-синтазы,ЦОГ и т.д.). Учитывая, что для реализации эффекта с сигнальных PRR не требуется пролиферации клеток и формирования антиген-специфического клона (необходимых при адаптивном иммунном ответе), эффекторные реакции после распознавания данными рецепторами PAMP наступают немедленно. Этот факт и объясняет высокую скорость врожденных иммунных реакций.

Рис. 18. Роль факторов врожденного иммунитета в противоинфекционном иммунитете

На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях:

· активация фагоцитов и значительное усиление их эффекторного потенциала.

· активация наивных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного ответа.

· активация антиген-специфических клеток адаптивного иммунитета: увеличение продукции Ig В-лимфоцитами, повышение их чувствительности к антигенной стимуляции, усиление киллерных функций Т-клеток.

Макрофаги, активированные бактериальными аг, образующимися в процессе фагоцитоза возбудителя, продуцируют цитокины: ФНОa, ИЛ- 1b, 8 и 12, a-интерферон, ГМ-КСФ и др., которые активируют новые популяции клеток, мигрирующие в очаг воспаления - моноциты, нейтрофилы, естественные киллеры.

Эти клетки также начинают продуцировать цитокины, вовлекая в процесс защиты все новые и новые клетки. Кроме того, в процессе расщепления микроба образуются микробные пептиды, которые макрофаг в комплексе с антигенами МНС представляет Т-лимфоцитам.

Это – важнейший этап, без которого невозможно развитие адаптивного иммунитета.

Важнейшим цитокином, продуцируемым активированными микрофагами в течение раннего индуцибельного ответа, является ИЛ-12, который активирует макрофаги, нейтрофилы и NK-клетки. Активированные фагоциты более интенсивно поглощают микробы, быстрее убивают их и переваривают. Главными защитниками организма от внеклеточных бактерий на стадии раннего индуцибельного ответа являются нейтрофилы, от внутриклеточных микробов - NK-клетки.

Нейтрофилы выполняя роль инициаторов воспаления, характеризуются двумя основными функциями:

1. Поглощают и убивают в первую очередь бактерии, процесс усиливается при опсонизации возбудителя С3b и Ig G, белками острой фазы.

Процесс переваривания и уничтожения осуществляется под действием цитокинов, продуцируемых макрофагами.

2. Сами являются мощными продуцентами цитокинов (ИЛ - 1β, 8, 12, ФНО – α, ГМ-КСФ и др.), выделяют факторы роста фибробластов – важны при репарации.

Приобретают способность привлекать в зону воспаления другие клетки, участвующие в восстановительных реакциях.

НК клетки – главные защитники организма от внутриклеточных микробов и вирусов на стадии раннего индуцибельного ответа.

Имеют две особенности:

1. Обладают цитотоксической активностью в отношении некоторых возбудителей (ряд вирусов, крептококков, опухолевых клеток), причём активность ЕК в отношении клеток может быть усилена в десятки и сотни раз под влиянием ИЛ – 12, α – ИФН, продуцируемых моноцитами, МФ, нейтрофилами и β – ИФН – синтезируемый фибробластами.

Под действием цитокинов индуцируется синтез НК клетками γ – ИФН.

В результате на ранней стадии индуцибельного ответа формируется защита от внутриклеточных паразитов.

2. НК клетки способны участвовать в общем каскаде цитокинов (α – ИФН, ГМ-КСФ, ИЛ – 3, 8 и др.).

Мутантные мыши, не имеющие Т и В лимфоцитов не чувствительны к листериям, но при отсутствии у мышей НК клеток животные гибнут в первые 2–3(4) дня после заражения.

Адаптивный иммунный ответ развивается при преодолении микробом факторов естественной резистентности и накоплении бактериальных антигенов в количестве, достаточном для инициации иммунного ответа.

Сущность гуморального иммунитета заключается в образовании популяции В – лимфоцитов, их трансформации в плазматические клетки и продукции Ig.

Антитела играют важную роль в защите организма от инфекций. Это проявляется ингибированием взаимодействия микроорганизмов с клетками эпителия дыхательных путей, мочеполовой системы, ЖКТ (секреторный Ig А); нейтрализацией токсинов (вирусных и бактериальных) и антигенов (Ig G); опсонизацией микроорганизмов (Ig G, меньше Ig А, М); лизисом под влиянием системы комплемента и IgМ антител преимущественно грамотрицательных микроорганизмов.

Ведущие анттигенспецифические протективные механизмы при различных инфекциях

Антитела могут играть важную роль при вирусных инфекциях, особенно на ранних стадиях – препятствуют проникновению вирусов в чувствительные клетки (вакцинация против вируса полиомиелита способна защитить нейроны от воздействия вируса, но не способна помочь на более поздних этапах заболевания). Антитела способны играть и негативную роль, особенно на поздних этапах некоторых вирусных инфекций (грипп, респираторно-интерстициальная), когда образуются иммунные комплексы АТ – вирус, ведущие к развитию в организме осложнений – иммунокомплексные патологии (васкулит после гриппа).

Сущность Т иммунного ответа сводится к реакции образования антигенспецифических Т - лимфоцитов (Тх1,2, ЦТЛ, Т – клеток памяти). Клетки памяти характеризуются быстрой пролиферацией при действии специфического АГ с образованием большого количества клеток – эффекторов, синтезирующих много Ig и цитокинов – формирующих быстрый и сильный иммунный ответ. Сохраняются в организме длительно (даже пожизненно) (оспа, корь) – это лежит в основе поствакцинального иммунитета. Не передаётся по наследству и формируется в процессе жизни. Главной функцией ЦТЛ в противоинфекционной защите является уничтожение клеток инфицированных внутриклеточными паразитами (вирусы, микоплазмы, хламидии и др.). Тх1, помимо продукции цитокинов, «вооружающих» другие клетки, принимают прямое участие в уничтожении возбудителей, персистирующих и размножающихся в макрофагах. Активация последних посредством γ – ИФН приводит к гибели внутриклеточного возбудителя в фаголизосоме.

Ведущие механизмы противовирусного иммунитета:

· нейтрализация вируса опсонинами с последующим фагоцитозом и цитолизом.

· комплемент-зависимая цитотоксичность.

· цитотоксические Т-лимфоциты.

· макрофаги.

· NK клетки

Ведущие механизмы антибактериального иммунитета:

· фагоцитоз

· активация системы комплемента.

· IgA, sIgA - предотвращают адгезию микроорганизмов к поверхности слизистых.

· антигенспецифические антитела (IgM, IgG).

· антитоксический иммунитет.

· внутриклеточные формы микроорганизмов уничтожаются активированными лимфокинами макрофагами, ЦТЛ, NK.

Механизмы формирования вторичного иммунодефицита при инфекции:

· нарушение функции фагоцитов;

· лимфоцитопения и изменение субпопуляций Т-клеток (снижение Тх) при ВИЧ-инфекции;

· изменение продукции антител, медиаторов и др. (снижение продукции ИЛ-2, ИНФ при ВИЧ-инфекции, повышение ИЛ-1при ВПГ; подавление антителообразования – стафилококк);

· NK - дефицит, снижение функциональной активности (герпес-зоостер; вирус гриппа).

Лекция 10. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ.

До начала 80-х годов считалось, что инфекционные болезни уже не представляют серьезной опасности для человечества. И только рак и сердечно-сосудистая патология угрожают здоровью людей.

Однако с появлением синдрома приобретенного иммунодефицита эта уверенность существенно поколебалась так как если в начале 80-х годов количество зарегистрированных случаев заболевания исчислялось сотнями, то к концу 90-х уже более 10 млн. жителей Земли умерли от СПИДа.

СПИД поражает людей всех рас и национальностей и пока является болезнью со 100% летальностью. Понятие СПИД появилось в 1981 году, когда впервые от группы американских врачей поступила информация о необычной клинической картине заболевания у мужчин - гомосексуалистов, характеризующейся тяжелой пневмонией, вызванной условно-патогенным возбудителем Pneumocystis carinii, не поражающих лиц с нормальной иммунной системой. Через несколько месяцев количество пациентов с подобным заболеванием превысило 100 человек. Кроме пневмоцистной пневмонии у больных отмечались кандидоз и Саркома Капоши. У всех пациентов были обнаружены нарушения в клеточном звене иммунитета, а 40% из них умерли через несколько месяцев. Высокий процент смертности побудил CDC (Центр по контролю за заболеваниями США)организовать с августа 1981 года обязательный учет, наблюдение и изучение всех случаев подобного заболевания.

СПИД относится к группе приобретенных иммунодефицитов человека, развитие которого обусловлено вирусом.

Историю открытия вируса иммунодефицита человека связывают с именами двух ученых: Роберта Галло, предположившего, что этиологическим фактором СПИДа является ретровирус и Люка Монтанье, в лаборатории которого впервые в 1983 году был обнаружен вирус в препарате лимфоузлов больного СПИДом.

В настоящее время описано несколько разновидностей ВИЧ, отличающихся по структурным и антигенным характеристикам, из которых наиболее известными и хорошо изученными являются ВИЧ-1 и ВИЧ-2.