Средства, уменьшающие секрецию ренина

Секрецию ренина снижают вещества, которые уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на юкстагломерулярные клетки, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат β₁-адренорецепторы, поэтому одним из компонентов механизма гипотензивного действия β-адреноблокаторов является уменьшение секреции ренина.

Ингибиторы АПФ

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – Ζn-содержащая карбоксипептидаза, которая выделяется клетками эндотелия сосудов (в основном в лёгких) и способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II.

АПФ называют также кининазой II, так как АПФ инактивирует кинины, в частности брадикинин.

Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина И. В связи с этим:

1) уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II;

2) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на симпатическую нервную систему;

3) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организма Na⁺ и задерживается выведение K⁺);

4) устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадикинин – уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания.

Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na⁺ и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется.

Ингибиторы АПФ – каптоприл, лизиноприл, эналаприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл – применяют:

1) при артериальной гипертензии;

2) при хронической застойной сердечной недостаточности;

3) после перенесенного инфаркта миокарда.

Ингибиторы АПФ снижают опасность инсультов, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности.

По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ:

1) оказывают стойкий антигипертензивный эффект;

2) не вызывают задержки натрия и воды;

3) не вызывают ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии;

4) для этих препаратов нехарактерно развитие толерантности при повторном применении;

5) не выражен синдром отмены.

При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериального давления связано с активацией системы ренин–ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни).

Ингибиторы АПФ могут быть применены при артериальной гипертензии, связанной со стенозом артерии одной из почек, и противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков).

Ингибиторы АПФ показаны больным с артериальной гипертензией и сахарным диабетом (уменьшают сосудистые осложнения сахарного диабета).

При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают, соответственно, постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недостаточное сердце начинает сокращаться более продуктивно – сердечный выброс увеличивается.

Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде – улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность.

Каптоприл (Captopril; капотен, тензиомин) назначают внутрь. Действие начинается через 30–60 мин, максимум действия – через 90 мин. Длительность действия – 6–8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности.

Лизиноприл (Lisinopril) действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки. В отличие от липофильного каптоприла лизиноприл не инактивируется в печени и выводится почками в неизменённом виде. Поэтому препарат более пригоден у больных с нарушениями функции печени.

Эналаприл (Enalapril; ренитек) – пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активный эналаприлат. Длительность действия – 24 ч.

Эналаприлат (Enalaprilat) в связи с низкой биодоступностью неэффективен при назначении внутрь. При артериальной гипертензии (при гипертензивном кризе) эналаприлат вводят внутривенно. Начало действия – через 15–30 мин. Длительность действия – 6 ч. При гиперренинемии возможно чрезмерное снижение артериального давления.

Периндоприл (Perindopril; престариум), беназеприл (Benazepril), рамиприл (Ramipril; тритаце), трандолаприл (Trandolapril; гоптен), фозиноприл (Fosinopril), хинаприл (Quinapril; аккупро), цилазаприл (Cilazapril) – пролекарства, сходные по действию с эналаприлом. Эти препараты назначают 1–2 раза в сутки при артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности.

Моэксиприл (Moexipril), спираприл (Spirapril) назначают при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности 1 раз в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов АПФ:

- чрезмерное снижение артериального давления на первое введение препарата (особенно выражено при дегидратации, в частности на фоне диуретиков), в связи с чем первая доза должна быть уменьшена вдвое; в начале лечения не следует комбинировать ингибиторы АПФ с диуретиками, дигидропиридинами, нитратами;

- сухой кашель;

- ангионевротический отёк, крапивница (как и сухой кашель, связаны с повышением уровня брадикинина);

- гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона); нельзя сочетать с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками);

- протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек);

- головная боль, головокружение;

- нарушения вкуса, тошнота, рвота, констипация;

- парестезии;

- нейтропения, тромбоцитопения;

- снижение либидо;

- кожные сыпи.

Противопоказаны ингибиторы АПФ при беременности (возможность тератогенного действия), гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий (возможно развитие острой почечной недостаточности).

Ингибиторы вазопептидаз

К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный (предсердный) натрийуретический пептид.

Атриальный натрийуретический пептид (натрийуретический пептид типа A; ΑΝΡ) выделяется в предсердиях в ответ на снижение внутрипредсердного давления и:

1) снижает реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах; таким образом увеличивает натрийурез (выделение Na⁺);

2) увеличивает скорость клубочковой фильтрации (расширяет афферентные артериолы и суживает эфферентные артериолы почечных клубочков);

3) расслабляет гладкие мышцы сосудов (повышает уровень цГМФ); в связи с этим снижает артериальное давление.

Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

Омапатрилат(Omapatrilat) ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Препарат эффективен при назначении внутрь при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Блокаторы АТ₁-рецепторов

Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозначают как АТ₁-рецепторы и АТ₂-рецепторы (АТ₂-рецепторы обнаруживают в основном у плода).

При стимуляции ΑΤ₁-рецепторов кровеносных сосудов активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитолтрифосфата (IР₃), который стимулирует выход Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. Это ведёт к сужению кровеносных сосудов и повышению артериального давления.

Блокаторы AT₁-рецепторов – лозартан (Losartan; козаар), валсартан (Valsartan; диован), кандесартан (Candesartan), ирбесартан (Irbesartan; апровель), телмисартан (Telmisartan), эпросартан (Eprosartan) – препятствуют действию ангиотензина II на АТ₁-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ₂-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов (табл. 11).

Таблица 11. Эффекты ангиотензина II.

Применяют блокаторы ΑΤ₁ рецепторов для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов ΑΙΙΦ, а также при хронической сердечной недостаточности, если нельзя применять ингибиторы АПФ.

Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки.

В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы ΑΤ₁-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отёк бывает редко.

Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы ΑΤ₁-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени.

Противопоказаны блокаторы АТ₁-рецепторов при беременности (возможность тератогенного действия), гиперкалиемии, двухстороннем стенозе почечных артерий.

Диуретики

В качестве антигипертензивных средств применяют салуретики (диуретики, которые выводят избытки Na⁺ и Cl^–) – гидрохлоротиазид, хлорталидон, фуросемид и др., а также антагонисты альдостерона – спиронолактон, эплеренон. Диуретики снижают повышенное артериальное давление и существенно не влияют на нормальное давление.

При систематическом назначении больным с артериальной гипертензией мочегонных средств из групп тиазидов, тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков в первые дни снижается объём плазмы крови, что ведёт к уменьшению артериального давления. В дальнейшем объём плазмы крови восстанавливается, а артериальное давление остается сниженным за счёт расширения кровеносных сосудов.

Сосудорасширяющий эффект салуретиков объясняют выведением из организма ионов Na⁺. При сниженном содержании Na⁺ в гладких мышцах кровеносных сосудов активируется обмен внеклеточного Na⁺ на внутриклеточные ионы Са²⁺. Уменьшение уровня Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных волокон ведёт к расслаблению мышц и расширению сосудов.

В качестве антигипертензивных средств диуретики назначают систематически в небольших дозах (обычно 1 раз в сутки) для выведения из организма избытка Na⁺. При этих дозах диуретики достаточно эффективно снижают повышенное артериальное давление и в меньшей степени вызывают такие побочные эффекты, как гипокалиемия, снижение толерантности к глюкозе, дислипидемия, импотенция. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не гипотензивный эффект диуретиков.

Для быстрого снижения артериального давления применяют фуросемид (Furosemid; лазикс), для длительного систематического лечения – гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide; дихлотиазид, гипотиазид), хлорталидон (Chlortalidone; оксодолин, гигротон) и др. Указанные препараты противопоказаны при подагре.

Индапамид (Indapamide) обладает диуретическими и сосудорасширяющими свойствами. Сосудорасширяющее действие препарата связывают с его способностью повышать синтез сосудорасширяющих простагландинов (простагландины группы Е и I₂), снижать вход Са²⁺ в гладкомышечные волокна сосудов. Назначают индапамид внутрь 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект при систематическом применении препарата развивается в течение нескольких дней.

При артериальной гипертензии диуретики можно применять в порядке монотерапии. Однако чаще их применяют в сочетании с другими средствами, снижающими артериальное давление.

При систематическом применении многих гипотензивных средств (гипотензивные средства центрального действия, адреноблокаторы, симпатолитики, сосудорасширяющие средства миотропного действия) из-за снижения артериального давления повышается секреция ренина, уровень ангиотензина II и альдостерона, который задерживает выведение Na⁺. Это ведёт к задержке выведения воды, отекам, а также снижает эффективность гипотензивных средств. Диуретики сочетают со многими гипотензивными средствами для потенцирования их действия и уменьшения побочных эффектов.

При применении диуретиков повышается активность системы ренин–ангиотензин–альдостерон. С этим может быть связано ухудшение хронической сердечной недостаточности. Поэтому при сердечной недостаточности применение диуретиков оправдано при сочетании сердечной недостаточности с отеками.

Побочные эффекты тиазидов, тиазидоподобных диуретиков, петлевых диуретиков:

– гипокалиемия, гипомагниемия;

– гиперурикемия;

– снижение толерантности к глюкозе (возможна гипергликемия);

– дислипидемия;

– импотенция.

Диуретики противопоказаны при подагре, дислипидемии, мужчинам, ведущим активную половую жизнь.