Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев

Препараты этой группы угнетают транспортные системы эпителия почечных канальцев, нарушают реабсорбцию ионов Na⁺ и других ионов и таким образом способствуют их выведению из организма. Вместе с ионами выводится вода.

Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики

Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики, действуя на ко-транспортер Na⁺–Cl^– в апикальной мембране эпителия начального отдела дистальных канальцев («разводящий сегмент»), нарушают реабсорбцию ионов Na⁺ и Cl^– и таким образом увеличивают выведение Na⁺ и Cl^– из организма. В связи с выведением NaCl такие вещества называют салуретиками (от англ. sal – соль).

При нарушении реабсорбции Na⁺ в начале дистальных канальцев больше Na⁺ поступает в конечный отдел дистальных канальцев и корковый отдел собирательных трубок, где часть ионов Na⁺ реабсорбируется. В ответ в этом отделе нефрона увеличивается секреция K⁺, Mg²⁺ и Н⁺; эти ионы выводятся, в результате развивается гипокалиемия, гипомагниемия, метаболический алкалоз. Вместе с ионами Na⁺, Cl-, K⁺, Mg²⁺ выводится вода.

Увеличивается реабсорбция ионов Са²⁺ в дистальных канальцах (механизм недостаточно ясен), и поэтому снижается содержание ионов Са²⁺ в фильтрате; уменьшается выведение Са²⁺. Это может сопровождаться повышением содержания Са²⁺ в крови (гиперкальциемия).

Задерживается также выведение мочевой кислоты. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и мочевая кислота, путём активного транспорта секретируются в проксимальных канальцах с помощью одних и тех же транспортных систем. При секреции диуретиков секреция мочевой кислоты уменьшается; увеличивается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия); это может приводить к обострению подагры.

Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide; дихлотиазид, гипотиазид) – диуретик средней эффективности. Назначается внутрь; длительность действия – 8–12 ч. Применяют гидрохлоротиазид для уменьшения отеков при сердечной недостаточности, заболеваниях почек. В этих случаях гидрохлоротиазид назначают по 0,025–0,05 г 2 раза в сутки. При недостаточном диуретическом эффекте препарат комбинируют с фуросемидом (разная локализация действия).

Гидрохлоротиазид (гипотиазид) особенно часто применяют в качестве антигипертензивного средства. Гидрохлоротиазид способствует выведению избыточных количеств Na⁺ и поэтому снижает повышенное артериальное давление и усиливает действие других антигипертензивных средств. В качестве антигипертензивного средства гидрохлоротиазид назначают по 0,025 г 1 раз в сутки. При более высоких дозах увеличивается диуретический, но не антигипертензивный эффект. Кроме того, гидрохлоротиазид применяют при несахарном диабете для уменьшения диуреза (механизм неясен), особенно при нефрогенном несахарном диабете, когда десмопрессин малоэффективен.

Применяют гидрохлоротиазид и при уролитиазе (мочекаменная болезнь). Гидрохлоротиазид снижает содержание Са²⁺ в почечном фильтрате и таким образом препятствует образованию нерастворимых кальциевых солей.

Побочные эффекты гидрохлоротиазида:

1) сонливость, головная боль, слабость;

2) ортостатическая гипотензия;

3) сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея;

4) нарушение ионного баланса:

– гипонатриемия;

– гипокалиемия (аритмии, мышечная слабость);

– гипомагниемия (аритмии, спазмы скелетных мышц);

– гиперкальциемия;

– гипофосфатемия;

– гипохлоремический алкалоз;

5) гиперурикемия (возможно обострение подагры);

6) снижение толерантности к глюкозе, возможна гипергликемия;

7) повышение уровня ЛПНП в плазме крови;

8) нейтропения;

9) снижение сексуальной активности у мужчин, импотенция (проходит после окончания лечения);

10) аллергические реакции.

Для уменьшения гипокалиемии и гипомагниемии внутрь или внутривенно назначают калия и магния аспарагинат (Potassium and magnium aspartate; панангин, аспаркам).

Циклопентиазид(Cyclopenthiazide; циклометиазид) в 50 раз активнее гидрохлоротиазида, то есть применяется в дозах, которые в 50 раз меньше, чем дозы гидрохлоротиазида (0,5 мг для циклопентиазида и 25 мг для гидрохлоротиазида). Эффективность препаратов примерно одинакова.

В связи с тем что тиазиды задерживают выведение кальция, эти препараты полезны при нефролитиазе и остеопорозе.

Противопоказаны тиазиды при подагре, дислипидемии, мужчинам, ведущим активную половую жизнь.

К тиазидоподобным диуретикам относятся хлорталидон, клопамид, индапамид.

Хлорталидон (Chlortalidone; оксодолин, гигротон) – тиазидоппподобное соединение; производное фталимидина. Отличается длительностью действия – до 3 суток.

К хлоробензамидам относят индапамид.

Индапамид (Indapamide; арифон) действует в кортикальном отделе петли Генле; нарушает реабсорбцию и выводит Na⁺, Cl^–, Са²⁺ и Mg²⁺. Индапамид оказывает диуретическое и прямое сосудорасширяющее действие в отношении системных и почечных артерий (слабый блокатор кальциевых каналов). В отличие от гидрохлоротиазида повышает скорость клубочковой фильтрации. Снижает артериальное давление в субдиуретических дозах. Не влияет на углеводный и липидный обмен. В дозе 2,5 мг оказывает выраженное гипотензивное действие с минимальным диуретическим эффектом. Назначают индапамид внутрь 1 раз в сутки (t_1/2 – 14 ч) при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики – фуросемид, буметанид, этакриновая кислота – превосходят по эффективности тиазиды и тиазидоподобные соединения. Действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле, нарушая совместную реабсорбцию (ко-транспорт) Na⁺–K⁺–2Cl^–, а также реабсорбцию Са²⁺ и Mg²⁺. Указанные ионы вместе с водой выводятся из организма. Выведение мочевой кислоты задерживается.

Снижение реабсорбции ионов в толстом сегменте петли Генле уменьшает осмотическое давление в межклеточной жидкости окружающей ткани. В связи с этим уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубках. Это также обеспечивает высокую диуретическую эффективность петлевых диуретиков.

Фуросемид (Furosemid; лазикс) – производное сульфамоилантраниловой кислоты. Один из наиболее эффективных диуретиков и натрийуретиков быстрого и короткого действия. Выводит около 20 Na⁺ фильтрата. Средняя терапевтическая доза – 40 мг. При назначении внутрь действует примерно через 30 мин в течение 4–6 ч. При внутривенном введении действие начинается через 15 мин и продолжается 2–3 ч.

Показания к применению:

1) острый отёк лёгких вследствие левожелудочковой недостаточности (внутривенное введение);

2) периферические отёки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек;

3) артериальная гипертензия (в основном при гипертензивных кризах). Быстрое гипотензивное действие фуросемида обусловлено уменьшением объёма плазмы крови. При систематическом применении фуросемида объём плазмы крови восстанавливается почти до исходного уровня и гипотензивный эффект определяется расширением кровеносных сосудов, которое связано с выведением избытка Na⁺;

4) для выведения токсических веществ из организма (метод форсированного диуреза).

При недостаточном диуретическом эффекте препарат комбинируют с тиазидами (разная локализация действия).

Так как фуросемид действует коротко, для этого препарата особенно характерен синдром рикошета – после окончания действия фуросемида экскреция натрия снижается ниже исходного уровня. Поэтому при систематическом применении фуросемида рекомендуют назначать его 2 раза в день.

Побочные эффекты фуросемида:

- учащенное мочеиспускание;

- слабость, головокружение;

- сухость во рту, тошнота;

- гипокалиемия (меньше, чем при применении тиазидов), гипомагниемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперкальциурия (противопоказан при уролитиазе);

- гипергликемия;

- ухудшение слуха (изменяет ионный состав эндолимфы);

- парестезии, фотосенсибилизация кожи, кожные высыпания.

Фуросемид противопоказан при подагре.

Буметанид (Bumetanide) сходен по строению и действию с фуросемидом. В 40 раз активнее фуросемида (назначается в дозе 1 мг). Вводят внутримышечно или внутривенно. Длительность действия – 6–8 ч.

Этакриновая кислота (Etacrynic acid; урегит) существенно отличается от фуросемида по химической структуре (производное феноксиуксусной кислоты), но сходна с фуросемидом по действию и эффективности. Действует несколько продолжительнее (при назначении внутрь – 6–8 ч). В большей степени нарушает слух; обладает раздражающими свойствами.

Калийсберегающие диуретики

Препараты этой группы – триамтерен, спиронолактон, эплеренон – действуют в конечной части дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Нарушают реабсорбцию ионов Na⁺. Триамтерен непосредственно блокирует Na*-каналы. Спиронолактон и эплеренон блокируют альдостероновые рецепторы и таким образом нарушают действие альдостерона.

При нарушении реабсорбции Na⁺ в этом отделе канальцев уменьшается секреция ионов K⁺, Mg²⁺ и Н⁺.

Таким образом, препараты этой группы увеличивают выведение из организма Na⁺ и задерживают выведение K⁺, Mg²⁺ и Н⁺. В связи с уменьшением секреции Н⁺ возможен метаболический ацидоз.

Триамтерен (Triamteren) – слабый диуретик; назначается внутрь; действует 12 ч. Применяют триамтерен при гипокалиемии, а также в комбинациях с диуретиками, которые способствуют выведению K⁺ и Mg²⁺ из организма (тиазиды, тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики).

Побочные эффекты триамтерена:

– тошнота, головная боль;

– гиперкалиемия, гипермагниемия;

– брадикардия;

– парестезии;

– судороги ног.

С триамтереном сходен по свойствам амилорид (Amiloride), действует более продолжительно – до 24 ч.

Спиронолактон (Spironolactone; верошпирон, альдактон), блокируя альдостероновые рецепторы, препятствует действию альдостерона и таким образом увеличивает выведение Na⁺ и задерживает выведение K⁺; уменьшается также экскреция Mg²⁺. Спиронолактон – диуретик умеренной эффективности. Величина диуретического эффекта повышается при повышении уровня альдостерона. В организме спиронолактон превращается в активный метаболит – канренон, t_1/2 которого – 18–24 ч. Диуретический эффект спиронолактона развивается в течение 2–3 дней и сохраняется 2–3 дня после прекращения лечения.

Показания к применению спиронолактона:

1) первичный гиперальдостеронизм, отеки;

2) артериальная гипертензия;

3) застойная сердечная недостаточность (задерживает развитие фиброза миокарда);

4) в качестве корректора диуретиков, которые вызывают гипокалиемию и гипомагниемию.

Побочные эффекты спиронолактона:

- тошнота, рвота, диарея, головная боль;

- гиперкалиемия, спазмы скелетных мышц;

- импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла (блокада андрогенных и

- гестагенных рецепторов);

- кожные сыпи.

Эплеренон(Eplerenone) – производное спиронолактона. По сравнению со спиронолактоном менее активен, но блокирует рецепторы минералокортикоидов более избирательно; практически не влияет на андрогенные и гестагенные рецепторы. Назначают эплеренон внутрь 2 раза в сутки при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, после перенесенного инфаркта миокарда.

Осмотические диуретики

Маннитол(Mannitol; маннит) – соединение, которое почти не проникает через биологические мембраны (неэффективен при назначении внутрь). Вводят маннитол внутривенно в виде инфузии 10–20 % раствора в значительных дозах (0,5 г/кг). Повышается осмотическое давление плазмы крови, в связи с чем происходит дегидратация тканей мозга, глаз (маннитол не проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры). Таким образом, маннитол оказывает дегидратирующее действие.

Маннитол снижает внутричерепное давление и внутриглазное давление через 15 мин от начала инфузии; эффект сохраняется 3–6 ч после окончания инфузии. При глаукоме терапевтический эффект маннитола проявляется через 30–60 мин; длительность действия – 6–8 ч.

При проникновении в межклеточное пространство маннитол может вызывать дегидратацию клеток (не проникает внутрь клеток) и увеличение объёма межклеточной жидкости. Поэтому введение маннитола может ухудшить интерстициальный отёк лёгких при левожелудочковой сердечной недостаточности.

В связи с повышением осмотического давления при действии маннитола увеличивается объём плазмы крови и нагрузка на сердце (не рекомендуют при сердечной недостаточности).

Маннитол – высокоэффективный диуретик. Почти не метаболизируется в организме и путём фильтрации выделяется в почечные канальцы. Так как маннитол в почечных канальцах не реабсорбируется, в канальцах повышается осмотическое давление. Это препятствует реабсорбции воды в проксимальных канальцах, нисходящей части петли Генле, собирательных трубках.

Из-за нарушения реабсорбции воды происходит разведение фильтрата, снижается концентрация в фильтрате ионов Na⁺, Cl^–, увеличивается разница между концентрацией Na⁺, Cl^– в просвете канальцев и в окружающей ткани и поэтому нарушается реабсорбция этих ионов.

Таким образом, маннитол первично нарушает реабсорбцию воды и вторично – реабсорбцию ионов Na⁺ и Cl^–. Маннитол – эффективный акваретик и слабый натрийуретик.

В связи с указанным механизмом действия маннитол эффективен при олигурии (уменьшенном мочеотделении), обусловленной снижением фильтрации плазмы крови в почечных клубочках, которое может быть связано с уменьшением артериального давления, с кровопотерей, травмами, ожогами. В этих случаях в почечных канальцах резко активируется реабсорбция и почти весь фильтрат реабсорбируется в проксимальных канальцах, дистальные отделы канальцевого аппарата остаются сухими. При этом неэффективны даже такие диуретики, как фуросемид. Диурез можно восстановить только с помощью осмотических диуретиков, из которых на практике используют в основном маннитол.

Показания к применению маннитола: отёк мозга, тяжёлые приступы глаукомы, операции по поводу глаукомы, олигурия при травмах, ожогах.

Маннитол можно использовать в качестве препарата для форсированного диуреза при отравлениях веществами, которые выводятся через почки. В отличие от фуросемида маннитол относительно мало изменяет ионный баланс. При использовании маннитола для ускоренного выведения токсических веществ полезным оказывается разведение клубочкового фильтрата: уменьшается концентрация токсического вещества в фильтрате, снижается повреждающее действие вещества на эпителий канальцев и реабсорбция токсического вещества.

Однако в связи с увеличением объёма плазмы крови маннитол повышает нагрузку на сердце. Это ограничивает применение маннитола, так как многие отравления сопровождаются сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты маннитола:

– повышение объёма циркулирующей крови;

– сухость во рту, жажда;

– тахикардия;

– мышечная слабость;

– судорожные реакции.