Вещества, замедляющие всасывание холестерина В тонкий кишечник холестерин поступает с пищей и выделяется в составе желчи. Холестерин после эмульгирования желчными кислотами образует смешанные липидные мицеллы и 30–40 % холестерина всасывается. Холестерин поступает в энтероциты, где под влиянием АХАТ (АСАТ; ацегил-холестерин-ацилтрасфераза) образуются эфиры холестерина, которые входят в состав хиломикронов.
Эзетимиб(Ezetimibe; эзетрол) при назначении внутрь в стенке тонкого кишечника превращается в более активный глюкуронид, который в клетках эпителия тонкого кишечника (энтероциты) локализуется в щеточной кайме, связывается с белковым транспортером холестерина и замедляет всасывание холестерина. При этом эзетимиб не влияет на всасывание триглицеридов, жирорастворимых витаминов, желчных кислот.
Нарушая всасывание холестерина, эзетимиб снижает содержание холестерина в печени. В качестве реакции на это в гепатоцитах увеличивается количество рецепторов ЛПНП, происходит эндоцитоз ЛПНП и снижается их концентрация в плазме крови. Эзетимиб эффективен при гиполипопротеинемии II типа.
После приёма внутрь пик действия препарата наступает через 2–3 ч. Эзетимиб подвергается энтерогепатической циркуляции, это обеспечивает длительное его действие (t1/2 – 22–24 ч). Препарат назначают внутрь 1 раз в сутки.
Систематическое применение эзетимиба в течение 2 недель снижает всасывание холестерина примерно на 50 %. При этом холестерин ЛПНП снижается примерно на 20 %. Особенно эффективен эзетимиб в сочетании со статинами (в сочетании с симвастатином эзетимиб снижает холестерин ЛПНП на 52 %).
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота (Nicotinic acid; ниацин) оказывает выраженное противоатеросклеротическое действие лишь в больших дозах (1,5–3 г в сутки). Это действие не связано с витаминной активностью никотиновой кислоты (никотинамид не обладает гиполипидемическими свойствами).
Никотиновая кислота угнетает триглицеридлипазу в жировых клетках и таким образом уменьшает образование жирных кислот из триглицеридов. Уменьшается поступление жирных кислот в печень, снижается образование триглицеридов в печени, нарушается синтез ЛПОНП (на 55 % состоят из триглицеридов). Кроме того, никотиновая кислота оказывает непосредственное угнетающее влияние на синтез ЛПОНП и их выход из печени. В связи с этим в плазме крови снижаются уровни ЛПОНП и соответственно ЛППП, ЛПНП. Уровень ЛПВП никотиновая кислота повышает примерно на 30 % (снижает катаболизм ЛПВП).
Никотиновая кислота может быть применена при II–V типах гиперлипопротеинемии. Однако в связи с выраженными побочными эффектами применяется в основном при lib типе гиперлипопротеинемии.
Побочные эффекты никотиновой кислоты:
- гиперемия кожи лица, рук, чувство жара, кожный зуд (связаны с образованием и сосудорасширяющим действием простагландина I2 могут быть уменьшены предварительным (за 30 мин) приёмом ацетилсалициловой кислоты);
- артериальная гипотензия, сердцебиение, сердечные аритмии;
- гиперурикемия (возможно обострение подагры);
- нарушение целостности эпителия желудка, желудочные кровотечения, тошнота, рвота, диарея;
- нарушения функции печени;
- миопатия (повышение уровня креатинфосфокиназы);
- снижение толерантности к глюкозе.
Противопоказана никотиновая кислота при сахарном диабете, подагре, язвенной болезни, нарушениях функции печени.
Для уменьшения побочных эффектов никотиновой кислоты её применяют в таблетках с замедленным высвобождением препарата (ретард-таблетки; препарат Эндурацин), из которых никотиновая кислота высвобождается в течение 6–8 ч.
Фибраты
Фибраты (производные фиброевой кислоты) стимулируют липопротеинлипазу и таким образом ускоряют превращение ЛПОНП в ЛППП; ускоряется также катаболизм ЛППП – содержание ЛПОНП и ЛППП в плазме крови снижается. Уровень ЛПНП может несколько снижаться, но может и повышаться (табл. 12). В связи со снижением уровня ЛПОНП несколько повышается (на 6–18 %) уровень ЛПВП.
Таблица 12. Влияние гиполипидемических средств на уровни липопротеинов
| Препараты
| ЛПОНП
| ЛППП
| ЛПНП
| ЛПВП
| | Ловастатин
| ↓
| ↓
| ↓↓↓
| ↑
| | Колестирамин
| ↑
| ↑
| ↓↓
| –
| | Никотиновая кислота
| ↓↓
| ↓↓
| ↓↓
| ↑↑
| | Гемфиброзил
| ↓↓
| ↓↓↓
| ↓↑
| ↑
|
Первым препаратом этой группы был клофибрат (Clofibrat; мисклерон). Однако в настоящее время клофибрат не применяют в связи с побочными эффектами. В частности, возможны образование камней в желчном пузыре, аритмии, диарея, боли в животе.
Гемфиброзил (Gemfibrozil; гевилон), фенофибрат(Fenofibrat), безафибрат (Bezafibrate), ципрофибрат(Ciprofibrat) назначают внутрь систематически, в основном при III и IV (реже при IIb) типах гиперлипопротеинемии. Безафибрат назначают 3 раза в сутки, гемфиброзил – 2 раза, фенофибрат и ципрофибрат – 1 раз в сутки.
Побочные эффекты этих препаратов выражены в меньшей степени, чем у клофибрата:
– анорексия (нарушение аппетита), тошнота, рвота;
– нарушения зрения;
– аритмии;
– импотенция;
– нарушения функции печени (холестатическая желтуха);
– миопатия (повышение уровня креатинфосфокиназы).
Фибраты нельзя комбинировать со статинами: при этом усиливаются проявления миопатии и вероятность рабдомиолиза.
Антиоксиданты
Антиоксиданты препятствуют окислению ЛПНП и таким образом предупреждают образование пенистых клеток.
Пробукол (Probucol) умеренно снижает холестерин ЛПНП, но еще в большей степени снижает уровень антиатерогенных ЛПВП. Таким образом, влияние пробукола на уровни липопротеинов не имеет существенной терапевтической ценности. В то же время у пробукола были обнаружены антиоксидантные свойства: препарат препятствует окислению ЛПНП. В связи с этим пробукол – один из немногих препаратов, который оказывает некоторый терапевтический эффект при моногенной семейной гиперхолестеринемии. Применение пробукола ограничено его аритмогенными свойствами.
Из других антиоксидантов при лечении атеросклероза может быть полезен токоферол (Tocoferol; витамин Е). Терапевтический эффект антиоксидантов при лечении атеросклероза связан также с уменьшением образования перекисей липидов.
Известно, что перекиси липидов ингибируют простациклинсинтазу и таким образом снижают уровень простациклина (простагландин I2). При этом повышается уровень тромбоксана А2 (образуется так же, как простациклин, из циклических эндопероксидов) и активируется агрегация тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов высвобождаются вещества, способствующие образованию атеросклеротических бляшек. В частности, тромбоциты высвобождают тромбоцитарный фактор роста, который способствует пролиферации гладкомышечных клеток и их миграции в атеросклеротические бляшки, где они участвуют в организации бляшек.
Развитию атеросклероза препятствует употребление в пищу мяса рыб и животных северных морей. В организме этих рыб вместо арахидоновой кислоты (эйкозатетраеновая кислота) функционирует эйкозапентаеновая кислота, из которой образуются простагландин I3 и тромбоксан А3. Простагландин I3 по антиагрегантной активности сходен с простациклином, а тромбоксан А3 значительно слабее тромбоксана А2. В результате эйкозапентаеновая кислота препятствует агрегации тромбоцитов и повреждению интимы сосудов.
Эйконол(Euconolum), содержащий эйкозапентаеновую кислоту, назначают внутрь в капсулах. Оказывает гиполипидемическое, антиагрегантное действие. Применяют при гиперлипидемии, атеросклерозе, тромбозах.
Тиоктовая кислота (Thioctic acid; липамид) – кофермент окислительного декарбоксилирования α-кетокислот. Обладает антиоксидантными, гиполипидемическим, гепатопротекторным свойствами. Назначают тиоктовую кислоту внутрь или внутривенно при атеросклерозе коронарных сосудов, полинейропатии, при заболеваниях печени.
|