Средства, применяемые при язвенной болезни

При язвенной болезни изъязвления слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки связаны с действием факторов агрессии и/или с недостаточностью защитных факторов. Факторы агрессии:

1) пепсин;

2) хлористоводородная кислота (НCl; способствует образованию и действию пепсина; самостоятельный фактор агрессии);

3) Helicobacter pylori – бактерия, которая:

а) повреждает эпителий слизистой оболочки желудка (выделяет липазы, протеазы, повреждающие эпителий);

б) повреждает защитный слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

в) увеличивает секрецию НCl (выделяет уреазу, при действии которой из мочевины образуется аммоний, создающий щелочную среду около клеток, продуцирующих гастрин – секреция гастрина увеличивается; гастрин стимулирует секрецию НCl);

4) желчные кислоты (при дуоденогастральном рефлюксе желчные кислоты нарушают слой слизи в желудке).

Защитные факторы:

1) слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

2) НСO₃^– (обеспечивает pH = 7 на поверхности эпителия желудка под слоем слизи);

3) высокая регенеративная способность эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки;

4) хорошее кровоснабжение слизистой оболочки.

Защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки способствуют простагландины Е и I₂, которые:

1) снижают секрецию НCl;

2) повышают секрецию слизи;

3) повышают секрецию НСO₃^– в желудке;

4) повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам;

5) расширяют кровеносные сосуды и улучшают кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ульцерогенное действие НПВС и глюкокортикоидов связано с тем, что эти вещества нарушают образование простагландинов Е и I₂.

С помощью лекарственных средств у большинства больных язвенной болезнью может быть достигнуто рубцевание язвы после курса лечение в течение 4–6 недель. Для этой цели используют:

– средства, уменьшающие секрецию НCl;

– антацидные средства;

– гастропротекторы;

– противомикробные средства, действующие на Helicobacter pylori.

Средства, уменьшающие секрецию хлористоводородной кислоты

Хлористоводородная кислота (НCl) секретируется париетальными клетками желудка. Активность париетальных клеток повышают:

1) гистамин, который выделяется из энтерохромаффиноподобных клеток желудка и стимулирует гистаминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток. При этом активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа, которая фосфорилирует (активирует) Н⁺ K⁺-АТФазу;

2) гастрин (выделяется G-клетками пилорического отдела желудка и стимулирует энтерохромаффиноподобные и париетальные клетки);

3) ацетилхолин, который выделяется из окончаний парасимпатических волокон и стимулирует париетальные клетки (М₃-холинорецепторы), энтерохромаффиноподобные клетки (М₁-холинорецепторы) и G-клетки продуцирующие гастрин (М₃-холинорецепторы) (рис. 67).

Рис. 67. Регуляция секреции хлористоводородной кислоты. При активации вагуса увеличивается активность париетальных клеток, энтерохромаффиноподобных клеток, G–клеток (продуцируют гастрин) и снижается активность D-клеток (продуцируют соматостатин, который угнетает энтерохромаффиноподобные клетки).

При стимуляции париетальных клеток активируется Н⁺ K⁺-АТФаза (протоновый насос) париетальных клеток, которая стимулирует выделение ионов Н⁺. Париетальные клетки выделяют также ионы Сl^– – образуется НCl.

D-клетки желудка выделяют соматостатин, который оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки. Ацетилхолин стимулирует М2-холинорецепторы D-клеток и таким образом оказывает тормозное влияние на D-клетки. Секреция соматостатина уменьшается, повышается активность энтерохромаффиноподобных клеток, секреция НCl увеличивается.

Хлористоводородная кислота:

1) способствует образованию пепсина;

2) обеспечивает оптимальную среду (pH = 2) для действия пепсина;

3) оказывает противомикробное действие.

Вместе с тем НCl наряду с пепсином может быть фактором агрессии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в частности, вызывает боль). Поэтому при язвенной болезни применяют средства, снижающие секрецию НCl.

Секрецию НCl снижают:

1) М-холиноблокаторы;

2) блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов;

3) простагландины группы Е;

4_ ингибиторы Н⁺ K⁺-АТФазы.

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы были одними из первых средств для снижения секреции НCl.

Атропин (Atropine) эффективно снижает секрецию НCl, так как:

1) уменьшает стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на:

а) париетальные клетки (блок М3-холинорецепторов);

б) энтерохромаффиноподобные клетки (блок Μ₁-холинорецепторов);

в) G-клетки, продуцирующие гастрин (блок М₃-холинорецепторов);

2) уменьшает угнетающее влияние парасимпатической иннервации на D-клетки, продуцирующие соматостатин (блок М₂-холинорецепторов); секреция соматостатина увеличивается; соматостатин оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.

Однако в дозах, при которых снижается секреция НCl, атропин вызывает такие побочные эффекты, как сухость во рту (ксеростомия), мидриаз, паралич аккомодации, тахикардию.

Пирензепин (Pirenzepine; гастроцепин) преимущественно блокирует Μ₁-холинорецепторы, поэтому снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток и в средних терапевтических дозах избирательно угнетает секрецию НCl, вызывая лишь небольшую сухость во рту. В более высоких дозах пирензепин вызывает те же побочные эффекты, что и атропин. Назначают пирензепин внутрь.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов

Лекарственные препараты этой группы блокируют гистаминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток и таким образом уменьшают секреторное действие гистамина. Полное угнетение париетальных клеток не наступает, так как эти клетки стимулируются еще ацетилхолином и гастрином.

В 1976 г. в медицинскую практику был введен циметидин, автор которого J. W. Black (Великобритания) получил Нобелевскую премию.

Циметидин (Cimetidine; тагамет) блокирует Н₂-рецепторы париетальных клеток, уменьшая стимулирующее действие гистамина, и эффективно снижает секрецию НCl. При назначении циметидина внутрь 4 раза в день у больных язвенной болезнью быстро прекращаются боли, а после 4–6-недельного курса лечения происходит рубцевание язвы.

Побочные эффекты циметидина:

- стимуляция секреции пролактина (пролактин оказывает стимулирующее влияние на молочные железы

- и подавляет продукцию гонадотропных гормонов – фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) и блокада андрогенных рецепторов. С этим связаны такие эффекты, как галакторея, гинекомастия, аменорея, снижение либидо, импотенция, уменьшение объёма спермы;

- нарушения функции печени; циметидин нгибирует микросомальные ферменты печени и поэтому может усиливать действие других лекарственных средств;

- головная боль, сонливость, депрессия, тошнота, рвота, диарея;

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

- кожные сыпи.

В настоящее время циметидин в значительной степени вытеснен более совершенными блокаторами Н₂–рецепторов.

Ранитидин (Ranitidine; зонтак), фамотидин (Famotidine; квамател, ульфамид) по сравнению с циметидином более активны, не влияют существенно на секрецию пролактина, андрогенные рецепторы, микросомальные ферменты печени. Назначаются 1–2 раза в сутки.

Блокаторы Н₂-рецепторов применяют, помимо язвенной болезни, при гастроэзофагальной рефлюксной болезни (катаральный или эрозивный рефлюкс-эзофагит) и синдроме Золлингера–Эллисона (гастринома, выделяющая значительные количества гастрина; при этом синдроме препараты не всегда достаточно эффективны).

Существенным недостатком блокаторов Н₂-рецепторов является то, что при прекращении приёма этих препаратов секреция НCl быстро увеличивается (синдром отмены; синдром рикошета) и возникает рецидив язвенной болезни. Поэтому после курса лечения блокаторы Н₂-рецепторов назначают длительное время в поддерживающих дозах.

Простагландины группы Е

Простагландины группы Е (ПГЕ₁ ПГЕ₂) стимулируют простагландиновые рецепторы париетальных клеток. При этом через Gi-белки угнетается аденилатциклаза и снижается активность Н⁺/K⁺-АТФазы – секреция НCl уменьшается. Простагландины группы Е увеличивают образование слизи и НСO₃^– в желудке, повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам.

Мизопростол (Misoprostol; сайтотек) – препарат аналога простагландина Е₁ Снижает секрецию НCl, но вызывает диарею, стимулирует сокращения миометрия. В небольших дозах мизопростол назначают вместе с НПВС (при НПВС-гастропатии) для уменьшения их ульцерогенного действия. В частности, применяют сочетание диклофенака и мизопростола (комбинированный препарат Артротек).

Ингибиторы Н⁺/K⁺-АТфазы

Ингибиторы Н⁺/K⁺-АТФазы (блокаторы протонового насоса) – наиболее эффективные антисекреторные средства. С их помощью можно почти полностью угнетать секрецию НCl. При применении блокаторов протонового насоса снижается рост Н. pylori.

Препараты этой группы применяют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивного рефлюкс-эзофагита; они достаточно эффективны при синдроме Золлингера–Эллисона.

Омепразол (Omeprazole; омез, лосек), лансопразол (Lansoprazole), пантопразол (Pantoprazole), эзомепразол (Esomeprazole), рабепразол (Rabeprazole; парнет) – пролекарства. В кислой среде канальцев париетальных клеток (pH = 1) эти соединения превращаются в сульфеновую кислоту, а затем в сульфенамид, который необратимо ингибирует Н⁺/K⁺-АТФазу. При назначении ингибиторов Н⁺/K⁺-АТФазы в течение нескольких дней секреция НCl может быть угнетена на 95 %. После отмены препаратов эффект сохраняется 4–5 дней (время, необходимое для синтеза нового фермента).

Назначают указанные препараты внутрь 1 раз в сутки. При систематическом их назначении в течение 4–6 недель больным язвенной болезнью рубцевание язвы происходит у большинства больных. Омепразол вводят также внутривенно.

Побочные эффекты ингибиторов Н⁺/K⁺-АТФазы:

– тошнота, сухость во рту, диарея;

– нарушения функции печени;

– активация микробной флоры желудочно-кишечного тракта;

– слабость, миалгии, артралгии.

Антацидные средства

Антацидные средства – слабые основания, способные нейтрализовать НCl и повышать pH до 4–4,5. При таком pH активность пепсина значительно снижается.

Применяют антациды при изжоге, гиперацидном гастрите, рефлюкс-эзофагите, язвенной болезни (уменьшают боль, а при систематическом применении могут способствовать рубцеванию язвы).

Наиболее употребительны магния гидроксид, алюминия гидроксид, алюминия фосфат, натрия гидрокарбонат. Действие препаратов кратковременное – 0,5–1 ч натощак и около 2 ч – после приёма пищи.

Магния гидроксид (Magnesium hydroxide) – Mg(OH)₂; нейтрализует НCl. Взаимодействуя с НCl, образует MgCl₂, обладающий послабляющим свойствам. Небольшие количества ионов Mg²⁺ могут всасываться и при почечной недостаточности оказывать резорбтивное действие (снижение артериального давления).

Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide; альгелдрат) – Аl(ОН)₃; назначают внутрь в виде суспензии. Нейтрализует НCl и обладает слабым адсорбирующим свойств (адсорбирует пепсин, желчные кислоты). Считают, что Аl(ОН)₃ стимулирует синтез простагландинов Е и 12 и за счёт этого оказывает слабое гастропротекторное действие.

Препарат может вызывать констипацию. Связывает фосфаты и препятствует их всасыванию (может вызывать гипофосфатемию). Небольшое количество Аl всасывается и при почечной недостаточности может вызывать проявления остеодистрофии, миопатии, энцефалопатии.

В медицинской практике применяют комбинации Mg(OH)₂ и Аl(ОН)₃ – препараты Алмагель, Маалокс. При лечении язвенной болезни эти препараты назначают после еды через 1 ч (в первый час буферную роль выполняет пища) и через 3 ч (для нейтрализации вторичной волны секреции); обязательно назначение антацидного препарата на ночь.

Алюминия фосфат (Aluminium phosphate; фосфалюгель) назначают внутрь в виде геля. Оказывает антацидное, адсорбирующее и обволакивающее действие. Длительный приём препарата не нарушает метаболизм фосфатов. Применяют при гастро-эзофагальном рефлюксе, язвенной болезни, гастрите.

Алмасилат(Almasilate) – гидратированный силикат алюминия и магния. Обладает антацидным, обволакивающим и адсорбирующим свойствами. Применяют внутрь в таблетках или суспензии при гастритах, эзофагитах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Магальдрат (Magaldrate) – алюминия магния гидроксида сульфат. Оказывает антацидное, адсорбирующее действие (адсорбирует желчные кислоты), обволакивающее, гастропротекторное действие. Назначают внутрь в таблетках или суспензии.

Симальдрат (Simaldrate) – соединение Mg, Al, Si. Оказывает антацидное, обволакивающее, адсорбирующее и цитопротекторное действие через 10–30 мин после приёма внутрь. Длительность действия 2–4 ч. Применяют при обострениях хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Назначают внутрь в таблетках или суспензии через 1–2 ч после каждого приёма пищи.

Гидротальцит (Hydrotalcite) имеет слоисто-сетчатую структуру с низким содержанием алюминия и магния. Оказывает антацидное и гастропротекторное действие; связывает желчные кислоты. При приёме внутрь высвобождение Аl₃⁺ и Mg²⁺ происходит постепенно. Антацидный эффект развивается через 30 мин и продолжается 4–5 ч. Назначают гидротальцит внутрь в таблетках или суспензии через 1 –2 ч после еды и на ночь при острых гастритах, хронических гастритах с повышенной кислотностью желудочного сока, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагите.

Магния карбонат (Magnesium carbonate) – антацидное средство. Стимулирует перистальтику кишечника. Назначают внутрь при гиперацидном гастрите, колите.

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate; натрия бикарбонат) – NaHCO₃ – быстро нейтрализует НCl; эффективен при изжоге. Для систематического применения натрия гидрокарбонат малопригоден, так как при взаимодействии с НCl образует СO₂, который стимулирует секрецию НCl. Кроме того, натрия гидрокарбонат хорошо всасывается в кишечнике и может вызывать алкалоз. Хроническое применение NaHCO₃ может способствовать развитию нефролитиаза (при повышении pH мочи образуются фосфатно-кальциевые нерастворимые соединения). Не следует сочетать NaHCO₃ с молочными продуктами: развивается молочно-щелочной синдром (гиперкальциемия, алкалоз, нефрокальциноз).

Гастропротекторы

Гастропротекторами называют вещества, которые механически защищают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки или повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам. При этом секреция НCl не изменяется; соответственно, не нарушается пищеварительное действие пепсина и противомикробное действие НCl.

К гастропротекторам можно отнести вяжущие вещества.

Висмута субнитрат (Bismuth subnitrate; висмута нитрат основной) – вяжущее вещество, назначаемое внутрь. Препарат оказывает вяжущее действие, образуя белковую пленку, которая защищает слизистую оболочку желудка. Препарат назначают иногда при язвенной болезни, гастрите, колите. Входит в состав таблеток Викалин, Викаир.

Однако вяжущие вещества при язвенной болезни действуют недостаточно избирательно: образуют защитную пленку не только на поверхности язв, но и на поверхности здоровых клеток слизистой оболочки.

Более избирательное гастропротекторное действие оказывают висмута трикалия дицитрат, сукралфат. Эти препараты образуют защитный слой только на поверхности язв. При систематическом применении эти гастропротекторы способствуют рубцеванию язв в течение 4–8 недель.

Висмута трикалия дицитрат (Bismuthate tripotassium dicitrate; де-нол) применяют при язвенной болезни. В кислой среде (pH < 4) образует клейкую массу, которая взаимодействует (образует хелатные комплексы) с денатурированными белками язвенной поверхности и образует избирательно на поврежденном участке слизистой оболочки желудка (на поверхности язвы) плотный слой, который удерживается около 6 ч. Кроме того, висмута трикалия дицитрат оказывает противомикробное действие в отношении Helicobacter pylori – микроорганизма, с активностью которого связывают развитие язвенной болезни.

Препарат назначают внутрь за 1 ч до еды 3 раза в день и на ночь. Не следует применять препарат совместно с антацидами или средствами, снижающими секрецию НCl (при повышении pH не происходит образование клейкой массы).

Побочные эффекты висмута трикалия дицитрата:

- почернение языка, почернение стула (образование сульфита висмута);

- незначительное повышение Bi в плазме крови;

- при длительном применении в больших дозах – обратимая энцефалопатия.

Сукралфат(Sucralfate) – алюминиевая соль сульфатированной сукрозы (сахарозы).

C₁₂H₆O₁₁[SO₃^– – Al₂(OH)₅⁺]₈ ∙ nН₂O

В кислой среде (pH < 4) из сукралфата высвобождается Al₂(OH)₅ (может стимулировать образование гастропротекторных простагландинов). Оставшийся октасульфат сукрозы образует клейкую массу, аффинитет которой к денатурированным белкам примерно в 6 раз выше, чем к клеткам здорового эпителия. В результате на поверхности язвы образуется плотный защитный слой, который удерживается около 6 ч. Препарат назначают 2–4 раза в день (зависимо от дозы) за 1 ч до еды и на ночь.

Побочные эффекты сукралфата:

– тошнота, сухость во рту, констипация;

– бессонница;

– уртикарии (крапивница);

– повышение А₁ в плазме крови при снижении функции почек;

– гипофосфатемия.

К гастропротекторам, которые повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам, относятся мизопростол и диосмектит.

Мизопростол (Misoprostol) – синтетический аналог простагландина Е₁. Хорошо всасывается в кишечнике. Снижает секрецию НCl, повышает секрецию слизи и НСO₃^– в желудке, повышает устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам.

Применяют мизопростол в небольших дозах внутрь 2–4 раза в день для профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых назначением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В более высоких дозах мизопростол вызывает боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, метеоризм. Противопоказан при беременности (в связи со стимулирующим действием на миометрий может вызывать кровотечения).

Диосмектит (Diosmectite; смекта) обладает адсорбирующим, обволакивающим, гастропротекторным и антидиарейным свойствами. Образует связи с гликопротеидами слизи, увеличивает продолжительность функционирования слизи в качестве защитного слоя. Применяют смекту в виде суспензии (содержимое пакетиков разводят водой перед употреблением) при эзофагите, гастродуодените, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваниях толстого кишечника, а также при диарее.